近日，北京朝陽醫(yī)院麻醉科副主任醫(yī)師王佳琬（第一作者）參與由中國科學(xué)院動物研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、浙江大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院、北京大學(xué)等機(jī)構(gòu)合作的研究，在Circulation Research雜志（Q1，影響因子16.5）在線發(fā)表了題為“CAR-macrophage therapy alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury”的研究型長文（Original Research）。該研究首次報道了靶向嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞（CAR-Ms）療法在治療心肌缺血再灌注損傷中的應(yīng)用潛力。

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心肌缺血再灌注損傷是缺血性心臟病治療后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響心肌梗死患者的預(yù)后和生存率，且目前治療手段有限。心臟纖維化是心肌缺血再灌注損傷后常見的病理變化，過度的纖維化可破壞心臟結(jié)構(gòu)，并損害心臟的收縮和舒張功能，最終可導(dǎo)致心力衰竭。近年來，科學(xué)家們試圖通過抑制促纖維化因子的活性、促進(jìn)膠原纖維的降解、遺傳性消除心臟成纖維細(xì)胞和改善心肌微循環(huán)等方式來改善心肌缺血再灌注損傷相關(guān)的心肌纖維化，但目前尚缺乏有效的臨床干預(yù)方式。

成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）是一種細(xì)胞表面蛋白酶，在包括心肌缺血再灌注損傷在內(nèi)的各種心臟纖維化疾病中由激活的成纖維細(xì)胞高度表達(dá)。作者首先發(fā)現(xiàn)，從心肌缺血再灌注損傷發(fā)生后第三天開始，小鼠心臟中FAP陽性肌成纖維細(xì)胞數(shù)量顯著增加。據(jù)此，作者構(gòu)建了包含靶向小鼠FAP單鏈可變片段的嵌合抗原受體，通過慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)小鼠骨髓源性巨噬細(xì)胞，構(gòu)建具有靶向 FAP 功能的巨噬細(xì)胞（FAP CAR-Ms），并通過體外吞噬實(shí)驗(yàn)證明FAP CAR-Ms具有針對性吞噬FAP過表達(dá)成纖維細(xì)胞的能力。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)在小鼠心肌缺血再灌注損傷模型中，通過在術(shù)后第三天尾靜脈注射FAP CAR-Ms，可顯著改善其心臟功能并減少心肌纖維化程度。組織病理學(xué)檢查和免疫熒光染色分析證實(shí)，F(xiàn)AP CAR-Ms能夠遷徙至心肌損傷處并靶向吞噬FAP陽性肌成纖維細(xì)胞，從而降低受損心臟中肌成纖維細(xì)胞比例與數(shù)量。此外，作者對FAP CAR-Ms細(xì)胞治療的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)評估，并發(fā)現(xiàn)治療組小鼠的心電圖、體重以及體溫變化均未出現(xiàn)明顯變化，轉(zhuǎn)錄組學(xué)顯示心臟組織中與心肌毒性相關(guān)的基因表達(dá)未出現(xiàn)顯著增加，其他非心臟器官如肝、脾、肺、腎和腸道等也未見明顯異常，初步證實(shí)了FAP CAR-Ms細(xì)胞治療的安全性。最后，作者評估了FAP CAR-Ms細(xì)胞治療對小鼠心功能的長期影響。結(jié)果顯示，在心肌缺血再灌注損傷三個月后，F(xiàn)AP CAR-Ms對小鼠心臟功能仍具有保護(hù)作用。

基于 FAP CAR-Ms 治療心肌缺血再灌注損傷的示意圖

該研究首次將CAR巨噬細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用于心肌缺血再灌注損傷的治療，證明了FAP CAR-Ms細(xì)胞治療在減輕心肌纖維化和保護(hù)心臟功能等方面的作用，并為其他具有纖維化表型的心血管疾病的治療開辟了潛在途徑。

北京朝陽醫(yī)院王佳琬和中國科學(xué)院動物研究所博士研究生杜恒、碩士研究生畢金淼、浙江大學(xué)訪問學(xué)生謝宛潤為該文章的并列第一作者。北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院、中國科學(xué)院動物研究所宋默識研究員和浙江大學(xué)張進(jìn)教授為文章的共同通訊作者。北京大學(xué)趙揚(yáng)教授、吳靖東博士、蔡依泓博士研究生為文章的共同作者。該研究受到了美國賓夕法尼亞大學(xué) Jonathan A. Epstein 教授、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心周斌教授的幫助和支持，同時獲得了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、北京市自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院等項(xiàng)目資助。

原文鏈接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325212

麻醉科