首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院（以下簡稱朝陽醫(yī)院）藥事部為滿足臨床診治的需要，為臨床提供更科學、更精準的用藥依據(jù)，現(xiàn)開展降壓藥物、他汀類藥物、氯吡格雷和硝酸甘油的個體化用藥基因檢測項目。同時開展了免疫抑制劑、抗精神病藥物（30余種藥物）、抗菌藥物（10余種藥物）、維奈克拉和利伐沙班等54種治療藥物監(jiān)測項目。通過藥物基因檢測和血藥濃度監(jiān)測，為高血壓、血脂紊亂等慢病藥物治療以及抗菌藥物和免疫抑制劑等藥物的使用提供依據(jù)。

       為什么同樣的疾病，同樣的藥物，不同患者藥效、血藥濃度及不良反應存在個體差異？為什么有的患者服用他汀后，不但血脂異常未見改善，還出現(xiàn)了肌肉酸痛難以忍受的癥狀？為什么有的患者服用多種降壓藥物后，血壓依然“居高不下”？其原因涉及諸多因素，除患者的年齡、性別、病程、環(huán)境等因素之外，機體自身遺傳基因的多態(tài)性是導致藥物不良反應、藥物敏感性以及血藥濃度存在個體差異的關鍵原因之一。通過基因檢測，對患者的預期藥效及不良反應進行分層，在充分考慮每例患者遺傳因素、年齡、生理病理特征等綜合信息的基礎上，制定安全有效、經(jīng)濟合理的藥物治療方案。并且通過用藥后的治療藥物監(jiān)測，減少選藥、換藥、停藥、調(diào)整藥物劑量的盲目性，使治療方案更有效、更安全、更經(jīng)濟。通過基因檢測和治療藥物監(jiān)測，為臨床診療提供精準用藥服務。

藥物基因檢測

　　一、遺傳因素是藥物藥效和不良反應存在差異的重要原因

　　藥物進入機體到發(fā)揮藥效，包括兩個關鍵環(huán)節(jié)：一是藥物在生物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程，主要受藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體的影響；二是藥物與靶點相互作用引起的機體生理生化的改變。因此，藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運體和受體（藥物作用靶點）的遺傳變異，是導致藥物吸收、分布、代謝和排泄個體差異的主要原因。由于個體基因多態(tài)性存在差異，藥物在體內(nèi)的代謝、轉(zhuǎn)運及及藥物作用靶點相關遺傳變異的變化，會對藥物的體內(nèi)濃度和敏感性產(chǎn)生重要影響。

　　二、藥物基因檢測是探討基因的遺傳變異對藥物治療效果和不良反應產(chǎn)生影響的重要工具

　　藥物基因檢測是通過采集人體血液等樣本對藥物相關基因進行分析的檢驗技術，通過研究藥物轉(zhuǎn)運蛋白、藥物代謝酶、藥物靶點等基因序列多態(tài)性，分析基因特點，評估患者對藥物的代謝速率、敏感性和安全性，從而個體化地選擇合適的治療藥物和劑量，以達到治療參考范圍內(nèi)血藥濃度，提高藥物療效、降低藥物毒副作用并減少醫(yī)療費用。

　　三、慢病藥物基因檢測相關基因及藥物

他汀類藥物基因檢測

降壓藥物基因檢測

氯吡格雷藥物基因檢測

硝酸甘油藥物基因檢測

　　四、哪些患者需要進行基因檢測？

　　五、朝陽醫(yī)院基因檢測樣本采集要求

　　采集樣本后請盡快送至本部院區(qū)藥事部藥物基因組學實驗室，如暫時無法送檢，請4℃冰箱靜置存放并盡快送檢。

　　報告時限：5個工作日。

治療藥物監(jiān)測

　　治療藥物監(jiān)測（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）：是以藥物代謝動力學原理為指導，通過測定血液或其它體液中的藥物濃度，分析藥物濃度與療效及毒副作用之間的關系，進而設計或調(diào)整給藥方案，以保證藥物治療的有效性和安全性，實現(xiàn)個體化治療。下面對抗菌藥物TDM進行詳解：

　　一、哪些情況需要進行抗菌藥物TDM？

　　二、抗菌藥物TDM的意義

　　1. β內(nèi)酰胺類抗菌藥物

　　代表藥物：頭孢哌酮舒巴坦

　　從PK／PD角度看，β-內(nèi)酰胺類藥物多屬于典型的時間依賴性抗菌藥物。歐洲危重醫(yī)學會在《2020意見書：重癥患者抗菌藥物治療監(jiān)測》中指出，與一般患者（%fT>MIC（40-70%））相比，危重癥患者可能更獲益于較長的β-內(nèi)酰胺類藥物暴露時間（如100%fT > MIC），但過度藥物暴露可能與危重癥患者的神經(jīng)毒性、骨髓移植等不良反應密切相關。因此，對于危重癥患者使用β-內(nèi)酰胺類藥物時，建議定期進行治療藥物監(jiān)測，以優(yōu)化劑量、盡量減少不良反應的可能性。

　　2. 糖肽類抗菌藥物

　?。?）萬古霉素

　　《2020中國藥理學會指南：萬古霉素治療藥物監(jiān)測》推薦：

　　1）重癥監(jiān)護病房ICU、肥胖患者、燒傷患者、應用腎損害藥物（如氨基糖苷類、兩性霉素B、環(huán)孢素、他克莫司、鉑類化療藥物及哌拉西林他唑巴坦等）的患者及腎功能不全的患者（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；

　　2）新生兒/兒童患者、接受腎臟替代治療患者（強推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）；

　　3）腎功能不穩(wěn)定患者（強推薦，專家意見）；

　　4）老年患者（>65歲）（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）；

　　5）中重度心率衰竭、成人體質(zhì)量過低患者（BMI<18.5kg>130ml/min/1.73m2，易出現(xiàn)腎功能亢進如顱腦創(chuàng)傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、燒傷、中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱、危重患者等）患者（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）。

　?。?）利奈唑胺

　　歐洲危重醫(yī)學會《2020意見書：重癥患者抗菌藥物治療監(jiān)測》指出危重癥患者可能受益于高劑量和（或）改變給藥劑量方法（負荷給藥或持續(xù)給藥）的利奈唑胺治療，但需依賴于TDM支持。對于危重癥患者推薦常規(guī)監(jiān)測利奈唑胺谷濃度，以便維持最佳藥物暴露且盡量減少血液毒性。

　　3. 三唑類抗真菌藥物

　　除艾沙康唑外，三唑類抗真菌藥物的血藥濃度個體間存在廣泛變異性。

　?。?）氟康唑

　　氟康唑主要以原型經(jīng)腎臟清除，在某些特殊情況下，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、接受腎臟替代治療以及耐藥菌感染，進行 TDM 則有一定的臨床價值。

　?。?）伏立康唑

　　伏立康唑藥代動力學特點為非線性藥代動力學，血藥濃度受口服生物利用度、年齡、體重指數(shù)、肝藥酶CYP2C19多態(tài)性及藥物間相互作用等影響，即使伏立康唑給藥劑量發(fā)生微小變化，亦會對藥物半衰期和血藥濃度產(chǎn)生較大影響，因此對使用伏立康唑患者均建議監(jiān)測血藥濃度，尤其是對于肝功能不全、聯(lián)合使用影響伏立康唑藥代動力學藥物、CYP2C19基因突變、發(fā)生不良事件或療效欠佳、重癥真菌感染危及生命的患者。

　?。?）泊沙康唑

　　根據(jù)《泊沙康唑臨床應用專家共識（2022版）》，推薦以下患者進行血藥濃度監(jiān)測：

　　1）治療效果欠佳，需排除泊沙康唑劑量不足的情況；

　　2）出現(xiàn)藥物相關不良反應，懷疑與泊沙康唑相關；

　　3）患者治療依從性差，存在藥物漏服可能；

　　4）需要同時服用或終止服用影響泊沙康唑吸收、代謝或排泄的藥物；

　　5）患者處于低蛋白血癥、惡液質(zhì)或危重癥狀態(tài)時；

　　6）患者體質(zhì)量>120kg；

　　7）患者伴有腹瀉、胃腸道粘膜炎等吸收功能障礙的疾病患者接受口服劑型時；

　　8）治療三唑類敏感性較差的侵襲性真菌疾病。

　　4. 卡泊芬凈

　　卡泊芬凈在不同人群，尤其是在重癥監(jiān)護病房患者中，既具有較高的PK變異性，也具有相當大的低暴露風險，易導致在臨床上的治療效果不佳?；颊咂鞴俟δ芨淖?、接受連續(xù)性腎臟替代治療和體外膜肺氧合等均是使其PK參數(shù)發(fā)生改變的重要因素。

　　5. 異煙肼

　　《抗結(jié)核藥治療藥物監(jiān)測臨床應用專家共識》推薦監(jiān)測患者：

　　1）標準治療3個月未能顯示痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)；

　　2）出現(xiàn)藥物不良反應；

　　3）HIV感染；

　　4）2型糖尿??；

　　5）肝、腎功能損傷患者；

　　6）存在引起吸收不良的胃腸道問題；

　　7）危重癥患者；

　　8）特殊患者如老年人、兒童、高體質(zhì)量患者；

　　9）合并使用產(chǎn)生相互作用而影響療效的藥物；

　　10）耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病患者。

　　6. 磺胺甲噁唑

　　用藥患者常規(guī)進行TDM；或重癥感染患者，如器官移植患者，常合并器官功能不全、骨髓抑制等，病情變化較大，導致血藥濃度波動大；肝腎功能不全者；粒細胞缺乏、血小板減少及再生障礙性貧血患者；需長期服用復方磺胺甲噁唑抗感染治療者；兒童及老年患者。

　　三、治療參考濃度范圍

　　注：表中所列參考值為文獻報告，需依據(jù)臨床評估具體考量。

　　四、朝陽醫(yī)院抗菌藥物TDM樣本采集要求

　　采集樣本后請盡快送至治療藥物監(jiān)測室，如暫時無法送檢，請4℃冰箱靜置存放并盡快送檢。

　　異煙肼穩(wěn)定性較差，請采集樣本后即刻送至治療藥物監(jiān)測室。

　　報告時限：3個工作日。

　　避免使用溶血、渾濁樣本。

藥事部精準用藥服務團隊

　　1.治療藥物監(jiān)測結(jié)果解讀專家共識[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2020,40(23):2389-2395.DOI:10.13286/j.1001-5213.2020.23.01.

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　　16.《基因多態(tài)性與抗血栓藥物臨床應用專家建議》

　　17.《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)》

藥事部