近年來，盡管我國血液學(xué)研究取得了快速進(jìn)步，但是在新發(fā)現(xiàn)被國際認(rèn)可的白血病類型領(lǐng)域尚無突破。近日，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院血液科主鴻鵠教授牽頭進(jìn)行了國際多中心合作研究，定義新的白血病類型：RARG基因重排急性髓系白血病（RARG-AML），實(shí)現(xiàn)該領(lǐng)域的新突破，研究成果已于本月在血液學(xué)權(quán)威雜志《Blood Advances》雜志上發(fā)表。

帶你認(rèn)識(shí)RARG基因重排急性髓系白血病

急性髓系白血?。ˋML）是一組高度異質(zhì)性的疾病。在診斷時(shí)，基于臨床表現(xiàn)、骨髓形態(tài)學(xué)和遺傳學(xué)特征，患者被劃分為不同亞型。不同亞型的患者，其治療方案和預(yù)后結(jié)局均有所不同。因此，精準(zhǔn)分型對AML的診治至關(guān)重要。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展，越來越多的分子遺傳學(xué)異常被發(fā)現(xiàn)。為促進(jìn)對伴RARG基因重排AML的認(rèn)識(shí)，主鴻鵠教授于2021年?duì)款^組織了一項(xiàng)由全球38家中心參與的合作研究。該研究納入了全球共34例RARG重排AML患者的臨床生物學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和基因組學(xué)特征、治療和結(jié)局。通過這篇研究，可以幫助廣大讀者全面認(rèn)識(shí)RARG基因重排AML，以期更好地診治該類患者。

什么是RARG基因重排AML？

RARG基因重排AML是AML的一種新亞型，患者具有類似急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）的臨床表現(xiàn)、骨髓形態(tài)和免疫表型特征，但缺乏t(15;17)(q22;q12)核型或PML-RARA融合基因。流行病學(xué)：所有患者中，男性20例，占比59%；中位發(fā)病年齡42（1～67）歲。

RARG基因重排AML有什么癥狀？

該類患者最常見的癥狀為出血或自發(fā)性瘀斑（54.5% [18/33]）、無力（24.2% [8/33]）和發(fā)熱（54.5% [18/33]）。

確診RARG基因重排AML要做哪些檢查？

確診需完善血常規(guī)、凝血功能、骨髓穿刺等檢查。對于臨床擬診APL但是PCR/FISH方法未檢測到PML-RARA融合基因、t(15;17)(q22;q12)核型或未檢測到17號(hào)染色體異常的患者應(yīng)想到RARG基因重排的可能性，及時(shí)進(jìn)行RNA-seq有利于診斷。

該類患者血常規(guī)常提示兩系或三系細(xì)胞減少，凝血功能提示凝血異常、纖溶亢進(jìn)。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)可見以顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞為主并且POX染色強(qiáng)陽性。免疫分型表現(xiàn)為典型APL的特征，即CD34-、HLA-DR-、CD11b-、CD117+、CD13+、CD33+、MPO+；此外，該類患者CD38-，借此能夠區(qū)分RARG基因重排AML和APL。

在該研究中，13例 (38.2%)患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞10×109/L，18例 (54.5%) 患者的纖維蛋白原水平低于150mg/dL，33例(100%)患者的D-二聚體水平高于500ug/L。

典型和非典型APL的骨髓形態(tài)學(xué)特征均在該隊(duì)列發(fā)現(xiàn)，其中25例 (73.5%) 的白血病原始細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特征與典型APL相似，9例 (26.5%) 與變異型APL相似。14例 (41.2%)患者的細(xì)胞內(nèi)可發(fā)現(xiàn)Auer小體。

流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RARG重排AML患者白血病原始細(xì)胞多為CD33 (33/33，100%)、CD13 (32/33，97%) 和CD117 (27/32，84.4%) 陽性，偶見CD34 (3/29，10.3%)、CD11b (2/28，7.1%) 和HLA-DR (7/32，21.9%) 陽性；所有患者均為CD38陰性（0/26）；33.3% (9/29) 白血病原始細(xì)胞表達(dá)CD56。

核型分析示57.6% (19/33)的患者存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常。12例患者存在染色體12q13易位（RARG基因位于其中），包括9例t(11；12) (p15；q13)、1例t(12；13) (q13；q13)、1例t(12；15) (q13；q22)、1例t(12；19) (q13；p13.1)和7例其它核型異常。12q13易位分布：14例CPSF6:: RARG患者中0例存在，11例NUP98::RARG患者中9例，6例HNRNPc::RARG患者中2例，1例PML::RARG患者中1例，1例NPM1::RARG患者中0例，RARG，1例HNRNPm::RARG患者中0例。

14例患者(41%)存在CPSF6::RARG，11例 (32%)存在NUP98::RARG，6例 (18%)存在HNRNPc::RARG，1例存在HNRNPm::RARG，1例存在PML::RARG，1例有NPM1::RARG。位于外顯子4和外顯子1/2的 RARG 融合位點(diǎn)分別占患者的81.8%(18/22) 和18.2%(4/22)。

24例RARG重排患者的二代測序結(jié)果顯示，合并突變包括WT1（14/24例患者，58.3%）、KRAS（3/24例患者，12.5%）、NRAS（2/24例患者，8.3%）、TP53（2/24例患者，8.3%）和TET2（2/24例患者，8.3%）。RARG重排患者中未發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD或-TKD突變，與APL相比這些突變的發(fā)生率顯著較低。

如何治療伴RARG基因重排AML？

盡早排除APL的診斷，及時(shí)行“3+7”為主的標(biāo)準(zhǔn)化療。但是現(xiàn)有的資料顯示RARG基因重排AML傳統(tǒng)化療緩解率低，標(biāo)準(zhǔn)化療誘發(fā)出血加重容易發(fā)生早期死亡，因此在化療的同時(shí)一定要加強(qiáng)輸血支持治療，保證血小板計(jì)數(shù)在30×109/L以上、纖維蛋白原水平在1500mg/L以上。目前難以明確最佳的誘導(dǎo)化療方案，但是少數(shù)病例顯示出高三尖杉酯堿的高度敏感性，值得科研工作者進(jìn)一步探索其療效以及機(jī)制。鑒于該研究隊(duì)列患者化療后2年復(fù)發(fā)率高達(dá)64％，建議緩解后盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。

在該研究中，接受全反式維甲酸 (ATRA) 和（或）三氧化二砷 (ATO)誘導(dǎo)治療（≥14天）的16例患者均呈現(xiàn)出ATRA +ATO耐藥，隨后接受AML樣誘導(dǎo)治療。其余18例患者接受ATRA/ATO（＜14天）聯(lián)合AML樣誘導(dǎo)治療，AML樣誘導(dǎo)治療包括阿糖胞苷（100 mg/m2/天，持續(xù)7天）和柔紅霉素（45-60 mg/m2，持續(xù)3天）或伊達(dá)比星（10-12 mg/m2，持續(xù)3天）或高三尖杉酯堿（2 mg/m2/天，持續(xù)7天）。

33例可評估治療緩解的患者中，23例 (69.7%) 獲得CR，其中約一半患者是在化療2個(gè)周期后達(dá)到完全緩解（CR）。45天內(nèi)的早期死亡率為29.4%（34例患者中的10例），主要死亡原因?yàn)槌鲅?(n=6)。

達(dá)到CR后，23例患者中的18例 (78.3%) 繼續(xù)接受AML樣方案鞏固治療，包括大劑量阿糖胞苷 (n=18) 或自體造血干細(xì)胞移植 (n=1)，18例患者中的11例復(fù)發(fā)。4例患者在首次CR時(shí)接受了allo-HSCT，且在移植后3-12個(gè)月的隨訪期間未發(fā)生復(fù)發(fā)或死亡；5例第2次CR行allo-HSCT：4例于移植后44、12、5、2個(gè)月復(fù)發(fā)，1例于移植后1個(gè)月死于感染。

RARG基因重排AML有著怎樣的預(yù)后或結(jié)局？

在該研究中，由于伴RARG基因重排AML患者不能得到早期診斷，多數(shù)患者接受ATRA和（或）ATO治療 1 周以上，從而延遲化療而導(dǎo)致疾病進(jìn)展，出現(xiàn)早期死亡。截止2021年12月，該研究隊(duì)列33例患者中有10例仍存活，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月。估計(jì)的2年累積復(fù)發(fā)率、EFS和OS發(fā)生率分別為68.7%、26.7%和33.5%。

總結(jié)

RARG基因重排AML是AML的一種新亞型，具有類似APL的臨床、形態(tài)、免疫表型特征，但缺乏t(15;17)(q22;q12)核型或PML-RARA融合基因。伴RARG重排AML患者對全反式維甲酸 (ATRA) 和三氧化二砷 (ATO) 治療無反應(yīng)，總體預(yù)后不良。

(Zhu HH, Qin YZ, Zhang ZL, et al. A global study for acute myeloid leukemia with RARG rearrangement. Blood Adv. 2023 Feb 17;bloodadvances.2022008364.  doi: 10.1182/bloodadvances.2022008364; 文獻(xiàn)鏈接 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36799929/)。

主鴻鵠教授介紹

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院血液科主任醫(yī)師，教授，博導(dǎo)，北京大學(xué)博士畢業(yè)，國際急性早幼粒細(xì)胞白血病基金會(huì)委員，亞洲白血病聯(lián)盟委員，中國抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專委會(huì)常委，中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)血液病分會(huì)常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組委員，中國生物工程學(xué)會(huì)細(xì)胞分析專委會(huì)副主任委員。

主鴻鵠教授從事血液病一線臨床工作28年，致力于急性白血病的臨床和基礎(chǔ)研究，主要學(xué)術(shù)成就：第一，建立了國際原創(chuàng)性的“急性早幼粒細(xì)胞白血病不化療的家庭治療新方案”，根治率>95%。第二，建立了國際原創(chuàng)性的”DAV治療初診急性髓系白血病新方案”，緩解率>90%。第三，在國際上定義了一種新的白血病類型—RARG重排AML。在創(chuàng)立高效低毒的白血病治療新方案和個(gè)體戶診療方面處于國內(nèi)先進(jìn)水平。

以通訊/第一作者發(fā)表SCI論文56篇，最新IF: 925分，他引>1500次，論文發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(2篇)、《柳葉刀腫瘤》、《柳葉刀血液》、《JCO》、《Blood》（5篇）等。f1000收錄1篇。國際大會(huì)特邀/口頭報(bào)告12次，主持8個(gè)國家級(jí)和省部級(jí)課題（1個(gè)國家重點(diǎn)研發(fā)和3個(gè)國自然面上），總科研經(jīng)費(fèi)>3000萬。

主鴻鵠教授的研究成果寫入10個(gè)歐美和中國白血病指南/共識(shí)。作為執(zhí)筆人參與4個(gè)中國指南的制定，研究成果2次入圍《中國臨床腫瘤學(xué)年度十大進(jìn)展》。國際檢索及分析機(jī)構(gòu)Healsan Consulting LLC和Stork統(tǒng)計(jì)了全球白血病領(lǐng)域在2015-2020年發(fā)表的SCI論文，主鴻鵠位居白血病領(lǐng)域中國最有影響力學(xué)者排行榜位列第二名。